Les médicaments biologiques
Variabilité des médicaments biologiques
La variabilité des médicaments biologiques
Contrairement aux molécules chimiques de petite taille obtenues par synthèse chimique, qui présentent peu d'hétérogénéité, les biomédicaments sont produits avec une variabilité structurelle. Cette variabilité structurelle peut concerner un même produit, de lots différents.
Cette variabilité peut être expliquée par plusieurs facteurs :
Les modifications dans le processus de fabrication : sources de variabilité
Depuis leur première mise sur le marché, la presque totalité des médicaments biologiques ont vu leur processus de fabrication modifié. Ces changements, plus ou moins à risque (changement de marque de filtre, changement de matières premières...), font que la protéine finale est différente par rapport à précédemment.
Bien sûr, il est indispensable que ces modifications n'entraînent pas de perte d'efficacité ou de tolérance du produit. Ces changements sont donc encadrés, et le laboratoire exploitant doit fournir des données pour rendre compte des conséquences de ces modifications du procédé de fabrication sur le produit finale. En cas de changement jugé à risque, des données cliniques sont nécessaires.
Ainsi, pour un biomédicament dont le processus a été modifié, il existe une variabilité entre le produit commercialisé, il y a plusieurs années, lors de la mise sur le marché, et celui fabriqué actuellement.
Par exemple, nous pouvons voir dans la figure ci-dessous qu'entre le début de sa production (en 1998) et 2016, le processus de fabrication de l'infliximab (REMICADE®) a fait l'objet de 50 modifications (dont 3 jugées "à haut risque").
Les contrôles analytiques
En raison de la variabilité des médicaments biologiques, il est indispensable de s'assurer que l'activité biologique et la tolérance du médicament seront identiques à chaque utilisation du produit.
Des normes de qualité, de stabilité et de pureté ont ainsi été mises en place, et des méthodes d'analyses physico-chimiques et biologiques rigoureuses sont utilisées pour les respecter.
Les objectifs sont :
Contrairement aux molécules chimiques de petite taille obtenues par synthèse chimique, qui présentent peu d'hétérogénéité, les biomédicaments sont produits avec une variabilité structurelle. Cette variabilité structurelle peut concerner un même produit, de lots différents.
Cette variabilité peut être expliquée par plusieurs facteurs :
- le type d'organisme exprimant le gène (selon leur nature, il peut y avoir des modifications post-traductionnelles)les conditions de croissance
- les conditions de croissance
- le processus de purification
- la formulation
- les conditions de stockage et de transport
Les modifications dans le processus de fabrication : sources de variabilité
Depuis leur première mise sur le marché, la presque totalité des médicaments biologiques ont vu leur processus de fabrication modifié. Ces changements, plus ou moins à risque (changement de marque de filtre, changement de matières premières...), font que la protéine finale est différente par rapport à précédemment.
Bien sûr, il est indispensable que ces modifications n'entraînent pas de perte d'efficacité ou de tolérance du produit. Ces changements sont donc encadrés, et le laboratoire exploitant doit fournir des données pour rendre compte des conséquences de ces modifications du procédé de fabrication sur le produit finale. En cas de changement jugé à risque, des données cliniques sont nécessaires.
Ainsi, pour un biomédicament dont le processus a été modifié, il existe une variabilité entre le produit commercialisé, il y a plusieurs années, lors de la mise sur le marché, et celui fabriqué actuellement.
Par exemple, nous pouvons voir dans la figure ci-dessous qu'entre le début de sa production (en 1998) et 2016, le processus de fabrication de l'infliximab (REMICADE®) a fait l'objet de 50 modifications (dont 3 jugées "à haut risque").
Les contrôles analytiques
En raison de la variabilité des médicaments biologiques, il est indispensable de s'assurer que l'activité biologique et la tolérance du médicament seront identiques à chaque utilisation du produit.
Des normes de qualité, de stabilité et de pureté ont ainsi été mises en place, et des méthodes d'analyses physico-chimiques et biologiques rigoureuses sont utilisées pour les respecter.
Les objectifs sont :
- caractériser la structure du biomédicament
- mettre en évidence une diversité moléculaire (le complexe moléculaire majoritaire et ses isoformes, les impuretés...)